相关链接：日本科学家获得 2016 年诺贝尔生理学或医学奖 大隅良典为什么能独得 2016 年诺贝尔生理学或医学奖？他在细胞生物学研究上做出了哪些突出贡献？ 王龙腾，以诚为本，以朴修身，以勇求进，以毅建功 先讲与老先生获奖相关的研究背景，再讲为啥就他一个人得了诺奖。风格很通俗，内行见谅。查了下相关资料，细胞自噬好像主要针对真核生物的细胞，所以下面所指的都是真核生物了。 1.与老先生获奖相关的背景，细胞自噬。 细胞自噬，通俗的说呢，就是在外界环境刺激下，细胞降解掉自己内部组分的过程。细胞自噬是个重要的生命活动，比如国庆节，你在加班，晚饭还没吃，这时候你的细胞就会启动细胞自噬，降解一些组分，把一些大分子变成可以代谢产能的小分子，为你的大脑活动提供能量（不过这是应激反应，长此以往，对健康不好，所以还得按时吃饭）……还有呢，为啥老年人容易患阿尔茨海默症呢，这是因为随着年龄的增长，他们神经系统的细胞自噬相关的机制出了问题，导致淀粉样的错误折叠的蛋白不能被细胞及时清理，大量累积，最后导致一些神经环路的破坏（相关机制还望内行补充指正）。细胞自噬还有许多其他生理学意义，欢迎大家补充。 2.为啥就这位老先生一人得了诺奖 我们常常讲从 0 到 1 很难，在细胞自噬这个领域，这位老先生做的就是一系列从 0 到 1 的工作。 很多分子生物学相关知识，我们都是通过模式生物获得的（因为模式生物简单容易上手，就跟量子力学的研究是从电子，谐振子，氢原子的相关知识入手的一样），细胞自噬的相关知识也不例外。我们选啥模式生物好呢？ 还有细胞自噬是个复杂的生命活动，按照分子生物学家的基本信念，一个再怎么复杂的生命活动，背后就是那么几个关键基因负责执行与调控的，那么对于细胞自噬，这几个关键基因是什么呢？在他之前，没有人知道。 既然细胞自噬是一个细胞内部发生的现象，我们就找个单细胞生物做模式生物好了，大隅良典给出的建议是面包酵母（因为这是他的长项）。这还不算是从 0 到 1 的工作。 这里有个问题，大隅良典之前，细胞自噬是在哺乳动物中先发现的，是由溶酶体来执行的，在面包酵母中，还没有过细胞自噬相关的报道。根据已有研究，酵母中的液泡相当于动物中的溶酶体，那么如果我们发现在酵母中的液泡中出现细胞自噬现象就好了。问题又来了，当时的显微技术还不足以看见酵母液泡中的细胞自噬现象，大隅良典很聪明，他是这么解决这个问题的： 假设：酵母的液泡执行其细胞自噬过程， 推论：如果把细胞自噬的过程打断，那么会有很多自噬到一半的所谓自噬小体在液泡不断积累，就会被我们所看见。 于是，他就构建了许多与液泡相关的酵母突变体，并且得到了符合他预期的结果（如左图），此外在构建突变体的过程中，他也得到了与细胞自噬相关的基因（遗传徐的套路），这就是真正从 0 到 1 的过程。 这个从 0 到 1 的工作，叫做范式转换，借用诺奖颁奖委员会的话来作为总结： Autophagy has been known for over 50 years but its fundamental importance in physiology and medicine was only recognized after Yoshinori Ohsumi's paradigm-shifting research in the 1990's. For his discoveries, he is awarded this year's Nobel Prize in physiology or medicine. 参考资料： 1.The 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine 2.http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(11)01276-1 3.Autophagy: cellular and molecular mechanisms 阅读原文 2016 年诺贝尔生理学或医学奖「发现细胞自噬机制」的原理是什么？带来的成就和影响有哪些？ 赵思家，UCL神经科学本科、计算机硕士、博士在读 我自己看起来好好吃。那我开动啦！就这样。（一本正经地胡说八道） 刚吃完晚饭，就和日本同事们一起在看直播。（觉得他们一点都不兴奋激动）一个人独拿全奖，简直太了不起了。 我了解不多，但我非常喜欢诺贝尔奖官推（https://twitter.com/NobelPrize）的解释文字。短小精干。我随意翻一下，等待更专业的人来解答。 什么是「自噬」？它是真核细胞能够将自身部分物质进行降解并得以循环利用的过程。 What is autophagy? It’s a process whereby the eukaryotic cell can recycle part of its own content autophagy「自噬」这个词来自于拉丁文 auto-（「self」自己）和 phagein（「to eat」吃）。 自噬「自己吃自己」是一个降解和循环利用细胞内物质的过程。 Autophagy ”self eating” is a process for degrading and recycling cellular components The organelle autophagosome engulfs cellular contents and fuses with the lysosome, where the contents are degraded. 大隅研究了上千个酵母菌变异体，并找到了自噬的 15 个关键基因。 Ohsumi studied thousands of yeast mutants and identified 15 genes that are essential for autophagy. 大隅 良典是第六位在日本出生的诺贝尔医学奖获得者。 Yoshinori Ohsumi is the 6th Medicine Laureate born in Japan。 我的理解是，简单来说，他找到了如何让细胞自杀的方法。（这么说合适吗？） 看到官推之前的另一张图，很有意思。诺贝尔医学奖获得者的平均年龄。 2011 年后，平均年龄高达 67 岁。 医学科学家不仅要燃烧自己，也要平衡工作生活活久一点啊。 知乎用户 此答案纯属内心独 pao 白 xiao 作为课题中有部分涉及自噬的神经狗来说，看到这个消息还是很激动的。 原因一是 自噬这个概念一经推出就备受瞩目也“炒作”了很多年了，特别是 2005-2010 年这段时间，得益于日本人（特别是 Ohsumi 弟子们）在自噬研究领域开疆拓土（从酵母模型到哺乳动物模型），研究爆发性增长。由于它所谓的细胞自我清除功能，就研究远景来说，消灭癌细胞甚至抗衰老以达到长生不老都成为理论上的可能。这次诺贝尔奖授予自噬领域，肯定了这个领域的重要意义与潜能。 原因二是 已经 71 岁高龄的 Yoshinori Ohsumi 在去年会上见到他时远没有照片上看着精神，而作为自噬关键基因的发现者，拿诺奖的呼声已经持续好几年，按照诺奖“潜规则”，Ohsumi 若有闪失恐与诺奖失之交臂。而且某种程度上，他难能可贵的地方是一直专注于发现更多的自噬相关基因 Atg，并没有过多的横向或广泛地 研究自噬在体内作用 （也是因为这些横向都被他的后辈弟子 Noboru Mizushima 及 Tamotsu Yoshimori 发扬光大了）。这次诺奖授予 Ohsumi 独享，在肯定自噬这个领域的基础上感觉更像是对他个人专注于这个领域最基础性研究的肯定。 至于自噬原理，相信很多答案都会描述，原理浅显易懂，即便不是这个领域的人也能够看图说话。当然，如果要深入了解，深究到自噬组装 - 吞噬 - 消化 - 释放 这一系列过程中相关基因参与的具体步骤时（upgrade 的时候被答辩老师要求口述全过程！），就会意识到专注于每一个 Atg 基因的发现以及探究它们在 autophagy 过程中作用的态度是难能可贵的，而它们绝大部分是来自 Ohsumi 的研究组。甚至在去年的会上根据 Ohsumi 介绍，他们现在依然在试图发现更多的 Atg 基因。 至于成就和影响，这或许是一个可以吹得很大的气球（也许一戳就破）。 首先，对于自噬功能的了解是循序渐进的。最早期的时候，大家对自噬的认识比较局限，认为是细胞在极端条件下比如营养缺乏时的一种壮士断腕行为，即通过激发细胞内的自噬来牺牲部分非必要蛋白或细胞器以保证细胞维持一个基础水平的生存状态。这在体外实验里被大量论证，甚至在时至今日的研究中也依然有这种 “剥夺营养 - 自噬相关蛋白表达升高 - 自噬激活”的思路论证。但在体内的研究中，特别是加入电子显微镜和荧光染色的应用，自噬在细胞体内实际上是一种常态化运作以保证细胞内部正常代谢，甚至最近几年发现自噬存在着特异性代谢，也就是有的自噬针对线粒体代谢 mitophagy，有的针对核糖体代谢 ribophagy 等等。简而言之，大家对自噬的了解从“只要饿了什么都吃” 到 “ 到点了就得吃点什么” 再到“只吃肉 不吃青椒”。那这其实为研究者提供了一个很好的思路即找到甚至激活某些特异性自噬（比如专吃 plaque 或 misfolding protein）来控制某种疾病的恶化（比如神经退行性疾病）。 其次是特别地，在癌症和抗衰老领域，自噬的横空出世让大家为之振奋，控制细胞的代谢能力以及寿命成为可能。但之后的研究中又发现，比如癌症领域，自噬成了一把双刃剑，自噬刺激对癌细胞早期有作用，但之后却出现癌细胞加速压制正常细胞的情况；而在抗衰老领域，小鼠通过被服用自噬激活药物确实达到了比同龄老鼠更长的寿命，但同时免疫能力急速下降。而且在这些延伸的领域中，诸如 beclin 1（癌症）以及 mTOR（细胞增生）实际上是作为比 Atg 基因更加上游的存在，或者换句话说，或许自噬的作用比想象的要小，而之所以产生以上的作用或许是因为上游基因或通路对细胞有更广泛的影响。 再次就是，细胞自噬实际上算是比较新的概念，相对来说这个领域小众一些，理论体系的建立还不够成熟，或者说 坑超多！（作为一个初级跳坑者的怨念）为此，autophagy 这个杂志每隔几年都会发一个方法学 Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy （新瓶旧酒）， 其作者名单几乎涵盖了全球所有 autophagy 领域的知名 PI，而且几乎所有 autophagy 相关的文章都会引用它（进而把 autophagy 杂志拉到 IF10 的水平）。这篇方法学推出的初衷，我想就是很多后续的研 tiao 究 keng 者在研究 autophagy 过程中遇到了很多假性结果，领域内有话语权的人需要给一个指南来引领大家。但实际上，随着 autophagy 研究的深入，体内不同区域的同类细胞，不同类的细胞，甚至是不同器官，对于 autophagy 的依赖或利用，都会存在差异度，都无法一概而论。所以对于自噬真正作用的研究，任重道远。 以上，只是生物民工的我的不成熟的小观点，欢迎指正欢迎讨论。 更多讨论，查看知乎圆桌 · 2016 诺贝尔奖巡礼 阅读原文
