骨头大战 孙悦礼，骨科医师／生物工程／纽约州立大学石溪分校（Stony Brook University, SUNY） 上回说到了皮质骨和松质骨，今天就让我们一起变成蚁人，让身体缩小到纳米级，一起钻进骨头内部，去“骨骼片场”去探个班。一部最新的大片“骨头大战”（Bone Wars）正在拍摄中。 故事开始了。 在很久很久以前……. 在广阔的皮质骨“长城”上，分布着赫赫有名的奥斯提昂（Osteon，骨单元）“烽火台”群，它们的外墙是由胶原蛋白材料和矿物质组成的片晶薄板，分三层不同方向包裹而成的，长相酷似一根根空心蛋卷。它们是皮质骨长城用以承受外力最重要的元素，当无数个 100-300 毫米直径 3-5 毫米高的 “烽火台”密密麻麻排列在一起时，就组成了非常牢固强韧的皮质骨“长城”[1,2]。 除此之外，这些“烽火台”还配备着高级的网络通讯结构，为了保持每座烽火台间的沟通，每座“烽火台”的中央都有一根名为“哈佛管”（Haversian canal）的通道，而在“烽火台”之间血管中间又架设了好多条快速的“联桥”通道。在这些通道里，动脉、静脉和淋巴管三根“水管”并行，另外还有神经“网线”，这些管道设施除了保证烽火台之间的补给传输以外，还是命令传达的重要设备[1,2,3]。 有当地的谚语说，行走在漫无边际的长城上，冲击和晃动是常有的事，如果想到安全的地方，水流声可以告诉你往哪儿走。长久以来很多人误以为它是一个有弹性的建筑，直到电镜的发明才使得人类得以近距离接触了它。起初一般人都不会相信在剧烈的应力（stress）地震环境下的长城上会有生命存在，但事实上，由于烽火台的特殊结构，皮质骨长城上形成了一种稳定的内部形态。在烽火台内部相对适宜居住的区域内部仍然有多样的物种在繁衍生息。 在皮质骨长城的原住民包括三种智能细胞：矮小温和的“骨骼守卫军”（Osteoblast、Osteocyte），也叫成骨细胞、骨细胞，和庞大凶猛的“破骨武士”（Osteoclast），又称破骨细胞。这些原住民为了不受外力影响还能正常生活，它们让自己的体型对力的方向更加敏感，身体骨架（细胞长轴）可以随时根据外力的方向来调整，同时依靠 “四肢”上的黏性物质使它们可以更牢固的攀附在长城上[4,5]。 驻扎在长城外围的“骨骼守卫队”分级严格，刚入伍的新兵“成骨细胞前体细胞”因为还是干细胞，所以只能先不停地培训不停地补充营养不断长大。 当时机成熟，他们就能转正成为“骨骼守卫队”的主力军“成骨细胞”，主要的工作就是加固城墙外围防护。 当年轻的“骨骼守卫队”积累了足够的阅历和经验值，他们就变成了可以发号施令的将军“骨细胞”（Osteocyte）。飘逸胡须是它经验值的证明，成熟体增长的四肢给了它更快的应对能力。 这支“骨骼守卫军”严格服从骨骼将军 Master Osteocyte 的命令，因为“骨骼守卫军”的主力们身材普遍比较矮小，所以他们常常组团统一行动，当接收到命令后，他们就背着小包排着长队，爬到长城外墙结构薄弱的地方，把带来的胶原蛋白水泥、一层层糊在骨骼长城墙壁上，再把钙磷钢筋支架放置在胶原蛋白上，就这么不断增厚，不断加固。浩大的加固工程让“骨骼建筑队”根本停不下来，直到上头下达指示可以停工休息它们才会停下手上的活[4]。 然而再严格的治军和频繁的驻防，也都防不住城墙内部的敌人。在长城的内侧城墙，肆虐着一群体形魁梧，霸道凶猛的“破骨武士”（Osteoclast），它们往往喜欢单兵作战，而且破坏力超绝。相对于“骨骼守卫军”在命令下的执行力，引导“破骨武士”的黑暗原力就是毫无节制的溶解和破坏，作为较为原始的族群，破骨细胞是由分化的巨噬细胞形成的多核细胞。在它们对皮质骨长城内侧破坏的时候，墙壁表面的涂料砖块（胶原蛋白和矿物质）会被慢慢侵蚀，它们所到之处，城墙无不千疮百孔（Howship 陷窝），骨小梁森林也 会因他而残缺不堪[5,6]。 如果皮质骨长城的内侧城墙上或者骨小梁森林里这些陷窝的大量分布，那也就说明在这场“骨头大战”的正邪抗战中，破骨武士占了上风，正邪微妙的平衡被打破，这也是“骨质疏松病”最重要的病理过程 故事先讲到这儿，接下来上一张专业一些的示意图，然后我们总结一下常见的科普知识点~ 问题 1：皮质骨长城的地道设计是如何调节这些族群生态的平衡的呢? 其关键，是城墙内部通信管道里的血流速度。 流动的血液贯通了整个通信网络，长城外的力非常敏感地改变了通道里血液的流速流向，让内部通道成为了分布广泛的一张压力感应网。当骨骼内部血液流动越快，就会提醒骨骼需要进行加固，血液流动减慢，则提醒骨骼局部拆迁回收材料。 上图来自哥伦比亚大学 Edward Guo 教授的一篇文章 Osteocytic Network Is More Responsive in Calcium Signaling than Osteoblastic Network under Fluid Flow[7]，A B 图中高亮的区域就是一个个骨单元“烽火台”的中央管和互相连接的联桥，共同组成了皮质骨内部的压力感受网络。当骨骼表面感受到压力时，某个区域的烽火台内的血流会先被加快，该区域的骨细胞感知到信号就开始发号施令，然后顺着液体的流动方向，整个网络有如“星火燎原之势”被传开，最终各个烽火台控制中心的“骨细胞”都获得情报，并把成骨的命令下达到骨表面的各个部分。 如果进行剧烈运动，肌肉活动进一步加速骨骼内部血流速度，接收到信号后，“骨骼守卫军”就会开始增厚骨皮质长城的城墙，来减缓通道里的血流速度，以此来达到内部的平衡。 相反的，如果肌肉运动不足，力学负荷减少，骨骼内的血流速度会变得很慢，为了保证血液里携带的营养可以充分地供应到骨骼各个部分，“破骨武士”就回跑去拆掉长城里那些挡住血流的结构，让血流更顺利的流通。回收的骨小梁里的钙质蛋白和营养也会随着血流一起被冲到需要的地方。这一反馈机理从宏观功能来看，骨骼会对不常运动的部分进行环保措施，在可承受的范围内相对减少一些“质量”，换来的材料（蛋白和矿物）运到更需要加固的区域。 引用文献 Skeletal adaptation to intramedullary pressure-induced interstitial fluid flow is enhanced in mice subjected to targeted osteocyte ablation[8].中的图。左边的图 A 表明骨骼通过压力感受网感受到压力后，会抑制破骨细胞破坏骨的行为；右边的图 B 表示骨骼通过压力感受网感受到压力后，会加快成骨细胞的生骨工作。而一切行动指令的关键是：1、压力感受网中的血流；2、通道中有无足够的骨细胞感应和命令。 这个过程，就叫做骨重建（Bone Remodeling）。这一过程是骨骼维持体内的钙磷和酸碱平衡的关键，也是骨骼强度顺应不同生活方式的原理。 问题 2：为什么异常骨化（骨刺、骨赘）常常长在骨骼表面，而骨质疏松往往从骨骼内部开始？ 任何事都是双刃剑，加固过多会形成让人烦恼的“骨刺”，如果拆了“承重”的结构也会造成骨质疏松性骨折。回顾一下之前讲到的两大物种生活的区域，根据骨骼长城的位置分布。这下你们知道为什么了吗？ 然而，现实世界远没有老派电影那样正邪善恶分明，破骨武士有时候也会有温柔的一面，而骨骼守卫军也会因为将军失策而弄坏城墙。 下一节，我们接着讲发生在长城里的“无间道”。还有介绍很多蠢萌的非智能生物（蛋白、分子）进来，让我们看看皮质骨长城庞大的生态中的“食物链”。 骨骼守卫军：我只想好好的搬个砖…… 破骨武士：对不起，我是警察…… 砰！ =科幻与科学的分界线= 电镜下观察到的骨单元（Osteon）——“烽火台” 染色片下观察到的成骨细胞（Osteoblast）（紫色）——排着队的“搬砖工”主力 电镜下观察到的骨细胞（Osteocyte）——中央集权发号施令的资深“将军” 电镜下观察到的正在侵蚀骨表面的破骨细胞（Osteoclast）——破坏力惊人的“破骨武士” (实验图片均来自 wikipedia) 参考文献 1. "Osteon," Encyclopædia Britannica Online (2009); retrieved 23 June 2009. 2. Cooper, Reginald R.; Milgram, James W.; and Robinson, Robert A. 1966 "Morphology of the Osteon: An Electron Microscopic Study," Journal of Bone and Joint Surgery, 48:1239-1271. 3. Pfeiffer, Susan; Crowder, Christian; Harrington, Lesley; and Brown, Michael 2006 "Secondary osteon and haversian canal dimensions as behavioral indicators," American Journal of Physical Anthropology, 131 (4): 460 - 468. 4. Blair HC, Zaidi M, Huang CL, Sun L. (2008). The developmental basis of skeletal cell differentiation and the molecular basis of major skeletal defects. Biol Rev Camb Philos Soc. 83: 401-15. doi: 10.1111/j.1469-1474. 5. Nijweidi Peter J.; Feyen, Jean H. M. (1986), "Cells of Bone: Proliferation, Differentiation, and Hormonal Regulation", Physiological Reviews 66 (4): 855–886. 6. Basle MF, Mazaud P, Malkani K, Chretien MF, Moreau MF, Rebel A (1988). "Isolation of osteoclasts from Pagetic bone tissue: morphometry and cytochemistry on isolated cells". Bone 9 (1): 1–6. doi:10.1016/8756-3282(88)90020-8. 7.Fomby, P., & Cherlin, A. J. (2011). Osteocytic Network Is More Responsive in Calcium Signaling than Osteoblastic Network under Fluid Flow, 72(2), 181–204. 8.Kwon, R. Y., Meays, D. R., Meilan, A. S., Jones, J., Miramontes, R., Kardos, N., … Frangos, J. A. (2012). Skeletal adaptation to intramedullary pressure-induced interstitial fluid flow is enhanced in mice subjected to targeted osteocyte ablation. PLoS ONE, 7(3). 听完我讲故事，如果你同样也是医学生、研究生，如果还有一些疑问和不明白，要记得自己也去搜搜数据库翻翻文献把问题整明白哦。Research is re-search~ 乖~~ 阅读原文
