日报标题：电视剧里出现这个词，基本意味着一个角色要死了 帅世民，多大计算生物学、遗传学博士在读 ”The best work in the pathology of cancer now is done by those who…are studying the nature of the seed. They are like scientific botanists, and he who turns over the records of cases of cancer is only a ploughman, but his observations of the properties of the soil might also be useful“. 目前癌症病理学最重要的工作竟是由研究种子的人完成的。他们就像植物学家一样。那个分析了很多癌症案例的人只是一个农夫，但他对土壤性质的观察可能同样有用。 ——Stephen Paget，1889 “癌症转移”这个词相信大家都不陌生，影视作品里每当出现这个词都意味着某个角色要死了，然后屏幕前多愁善感的你可能就要哭得稀里哗啦了。的确，大部分的癌症死亡都是源自于癌症转移。考古学家们曾在一具 3000 年前的骷髅上找到了癌症转移的痕迹，而这也是已知最古老的癌症转移案例（下图）。 上图为 3000 年前的骷髅上癌症转移的痕迹。箭头展示新骨形成的部位。见 PLOS ONE: On the Antiquity of Cancer: Evidence for Metastatic Carcinoma in a Young Man from Ancient Nubia (c. 1200BC) 我们今天要讲的癌症研究史上的第一个里程碑就和癌症转移有关。我们故事的主角 Stephen Paget 出生于 1855 年的英国，他的父亲是大名鼎鼎的外科医生 Sir James Paget。Sir James Paget 因发现了“佩吉特氏病（Paget‘s Disease）”而闻名，他同时也被认为是现代病理学的奠基人之一。Stephen 子承父业，从英国最古老的 St. Bartholomew 医学院毕业后也做了一名外科医生。 左图为 Sir James Paget；右图为 Stephen Paget。左图来自 Wikipedia，右图来自 Nature Reviews Cancer。 但 Stephen 这位老兄似乎对癌症研究更感兴趣，他在分析了 735 名死于乳腺癌的妇女的解剖记录后发现，癌症转移的目的地不是随机的！比如他发现在这 735 例乳腺癌样本中，241 例有肝脏转移，但只有 17 例有脾脏转移，30 例有肾脏转移。为此，他提出了一个名为“种子与土壤”的假说。在这个假说里，他把癌细胞比做“种子”，而癌症转移的目的地比做“土壤”。也就是说，癌细胞像种子一样可以四处传播，但种子只会在肥沃的土壤里肆意生长。Stephen 将他的发现发表在了 1889 年的《柳叶刀》杂志上。 上图为 Stephen Piglet 发表在 1889 年的论文，题目是“The Distribution of Secondary Growths in Cancer of the Breast（论乳腺癌二次生长的分布）”。 “种子与土壤”假说有意思的地方在于，它与 19 世纪中叶的普遍认知不相符。当时的人们认为癌症转移的机制是癌细胞通过血液和淋巴扩散到身体的不同地方。每到一个地方，癌细胞都会尝试感染周围的正常细胞，并将正常细胞变为癌细胞。换句话说，正常细胞在这个过程中相当被动，被癌细胞随便临幸一下就“怀孕”了并生产出无数的癌细胞后代。而在“种子与土壤”假说里，癌细胞和周围的正常细胞是有互动的，同时并不是正常细胞变成癌细胞，而是正常细胞给癌细胞提供合适的生长环境。用当下时髦的话讲，癌症的扩散和生长很依赖周围的“微环境”。 我们现在当然知道 Stephen 的假说没有啥问题，但“种子与土壤”假说和历史上其他很多科学发现一样，也经历了大家耳熟能详的一个范式——先不被接受，然后经过多年的雪藏，终于又得到了大家的肯定（励志又鸡汤）。我们这个故事里的“反派”叫 James Ewing。James Ewing 其实也是非常有名的病理学家啦，他是康奈尔大学历史上的第一个病理学教授，有一种癌症尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma）就是以他的名字命名的。但是 1919 年，Ewing 说：“哎呀，Stephen Piglet 观察到的现象，很可能是由于纯物理因素嘛。癌细胞在血管里流，总有些地方好到达，有些地方难到达吧。比如血管丰富的器官就应该更容易被癌细胞传播到啊。”Ewing 和 Stephen 观点的根本区别是在癌症转移的过程中，正常组织细胞本身到底是被动的（Ewing 的观点）还是主动的（Stephen 的观点）。Ewing 的观点听起来也像那么回事（现在看来也不是完全没有道理），所以他的观点统治了学术圈好几十年。期间也有不少人做实验，比如给老鼠静脉注射癌细胞，然后观察哪里会有肿瘤出现，但这些试验既不能证实 Stephen 的假说，也不能推翻 Ewing 的观点。 接下来我们的故事就要进入最后一个部分了——“种子与土壤”假说重获认可。1980 年的时候，Ian Hart 和 Isaiah Fidler 发表了一项基于老鼠的研究。他们的实验步骤如下：第一，把一些老鼠的肺、肾、和卵巢取出来，并移植到另一些老鼠的皮下；第二，等这些移植的组织在皮下扎根后，给老鼠静脉注射黑色素瘤细胞；第三，统计不同器官出现癌症转移的频率。他们发现在移植的肾脏组织中，只有 14% 的小鼠出现了新生的癌症组织，而对于肺是 71%，对于卵巢是 70%。此外，他们还用同位素标记确认通过血管到达每种移植器官的癌细胞数目都是一致的。同时这些小鼠的遗传背景、器官移植的部位、注射的癌细胞数目都是一致的，因此他们得出的结论是组织细胞本身确实会影响到癌症的转移，也就是一百多年前的“种子与土壤”假说是正确的！ 上表为 Ian Hart 和 Isaiah Fidler 实验的主要结果 “种子与土壤”假说在今天仍有重要的意义，人类对癌症转移的研究也从未停止过。在 1989 年纪念“种子与土壤”假说一百周年的会议上，有人做了如下一段描述，我们也用这段话来结尾吧： “There are few scientists, historical or contemporary, whose work will withstand 100 years of scrutiny and not succumb to the depressing trend of modern publications — to ignore papers published more than five years ago” 不论是古代还是当代，鲜有科学家的工作能在后人的重重审视下屹立百年之久。同时还能不被当下学术圈的不良之风影响——现在五年前的论文都没人会看了。 参考文献： Langley, Robert R., and Isaiah J. Fidler. "The seed and soil hypothesis revisited—The role of tumor‐stroma interactions in metastasis to different organs." International Journal of Cancer 128.11 (2011): 2527-2535. Ribatti, D., G. Mangialardi, and A. Vacca. "Stephen Paget and the ‘seed and soil’theory of metastatic dissemination." Clinical and experimental medicine6.4 (2006): 145-149. Fidler, Isaiah J. "The Pathogenesis of Cancer Metastasis: The 'Seed and Soil' Hypothesis Revisited."Nature Reviews Cancer 3.6 (2003): 453-8. Web. April 21, 2016. Hart, Ian R., and Isaiah J. Fidler. "Role of Organ Selectivity in the Determination of Metastatic Patterns of B16 Melanoma." Cancer research 40.7 (1980): 2281-7. Print. Paget, S. "The Distribution of Secondary Growths in Cancer of the Breast. 1889." Cancer metastasis reviews 8.2 (1989): 98. Print. 后记： 这个系列“癌症研究的里程碑”将按时间顺序介绍从 1889 年至今的癌症生物学研究历史上的重大发现，其中 2001 年以前的内容主要是追随Nature Milestones in Cancer的时间线，而 2001 年至今的内容由我随意发挥。。。阅读原文
