日报标题：这是漫长的告别，这是阿尔兹海默症 洪嘉君，所知甚少，唯善学 写在前面 昨天，一篇重磅新闻在医药圈子内爆炸：礼来制药（Lilly）宣布旗下阿尔兹海默病 III 期临床药物没有达到预期结果，宣告失败。于作为普通大众的读者们来说，也许并没有在心里激起任何波澜，但是在我们专业圈，这一新闻却至少传达了两个信息，一个是数十亿美元的耗资打了水漂；二个是这些年来，药企对阿尔兹海默病的始终关注，却总没有一点点进展。于是问题就出来了：这是一种什么疾病？为什么对此束手无策？应该向何处去探索？ 以上种种，是这一篇科普时间的初始动力。 正文 年初的时候，我在专栏发了一篇文章有一点点过意不去，请关注走在身边的失智老人，说的是碰到一个失智老人，当时一犹豫，并没有及时干预，晚上听到电台寻人，才想起碰到的可能就是家人在焦急寻找的那个“神志不清”的老太太。后来虽然和家属取得了联系，但是最终有没有找到，就不知道了… 这位老太太可能是一位阿尔兹海默病——老年性痴呆——患者。 我还有一位远方姻亲，是个老爷子，已经去世十几年了，他身前最后确诊的疾病是阿尔茨海默病，我们眼见着他和我们热情打招呼，从兜里掏出好吃的东西塞到我们几个小孩手里，然后是看到我们呆呆的想一想，疑惑地看着老伴儿，问“这是谁家的孙子…？”，到最后默然的看着我们，然后砖头四处找什么，没有任何言语，他的老伴儿，我们叫“外婆”的，说他已经不认识任何人了，包括“外婆”——陪伴了他 60 年的老伴儿，也完全不认识了。 对于我们绝大多数人而言，告别是一种短暂的、甚至有时候是突然的事情，而对于我碰到的那位老太太的家人，以及我的那位外婆来说，告别是漫长的，也许有十几年，我们人啊，从相识、到相知、再到相亲相爱、相濡以沫，何尝想过竟然会“时光逆流”，从期望相守一生到永别，变成漠然而视、不知面前是何人呢？ 这是漫长的告别，这是阿尔茨海默病。 阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer），德国精神科医生，非常普通，一生没有什么波澜，直到他去世前 10 年，碰到了患者奥古斯特·德特（Auguste Deter）女士。作为法兰克福疯人院（Frankfurt Asylum）聘任的精神科大夫，阿尔茨海默医生的一项任务就是妥善记录所有患者的一般情况。对于奥古斯特·德特女士的病史而言，阿尔茨海默医生是这么记录的： 奥古斯特·德特女士很早开始出现失忆的情况…失忆随着时间逐步加重，并且不时还会出现幻觉和妄想，甚至有过好几次，十分严重的情况下，德特女士还会有无动性缄默（akinetic mutism）的表现……（1）至于睡眠不好，也是经常的事情。 现在我们将无动性缄默称为“植物状态（vegetative states）”，这是脑皮质受到损伤后的一种特殊表现，形似昏迷，但是患者又有着完善的生理功能，呼吸、心跳、血压、体温、消化功能等都一如往常，甚至还能基本生理反射，如眨眼等等，但是患者却对自我和外界环境没有知觉。（2） 德特女士的表现似乎如任何一种已知的精神疾病不同。作为德国人，阿尔茨海默医生的严谨让他得以名垂医史，他反复尝试通过对话来为德特女士作精神画像（这也是目前精神病科常用的策略）。1996 年德特女士的病历记录得以发现，我们截取一段来看看当时的情况（3,4）。 “您在吃啥？” ”菠菜”（实际上是肉） “我是说，您现在在吃啥？” “哦，是土豆和辣根…” “请拼写数字 5（Funf，德语）” 患者写下了“女士”（Frau，德语） “请拼写数字 8（Acht）” 患者写下里自己的名字（Auguste），一边说“我不明白该怎么拼（这个单词）” 我们看到，患者似乎是并不理解问话的含义，而他回应的内容却又和其他精神类疾病不同，没有思维奔逸、思维迟缓、思维不连贯等典型的缰绳相关思维障碍，这就似乎说明了一些问题，这并不是一种“典型”精神病，也许是一种还未被报道过的神经疾病！我们猜测，阿尔茨海默医生也肯定是一头雾水，所以当 1906 年德特女士去世之后，阿尔茨海默医生将相关病史整理完毕后，还留下了德特女士的脑组织，将其带回自己服务的研究所，作进一步研究。20 世纪初，医疗大发展的一个重要工具就是定性研究全面开花，借助的工具多种多样，对于德特女士的大脑，则是皮尔苏斯基氏神经染色法（5）。 在阿尔茨海默医生这么处理了患者的脑组织后，果然发现了一些特殊的现象，那就是淀粉样白色斑块和神经原纤维缠结，这是典型区别于既往其他脑部疾病发现的，而现在我们知道，这两种异常是确诊阿尔茨海默病的核心。德特女士去世的同年，阿尔茨海默医生在学术会议上报告了这一病例并附带了响应的脑组织染色结果，由于德特女士很早就出现相关症状，他将这一症状描述为早老性痴呆（presenile dementia），可惜当时没有引起重视，甚至没有任何人提问。（6） 一晃 5 年，精神病病理学先驱、当时声名正旺的诶米尔·凯佩林医生（Emil Kraepelin）才发病阿尔茨海默医生的论文，并确信这一发现具有实证意义。（顺便说一句，这个认定其实和凯佩林医生一直推动的理念——也是他赖以成名的理念——有关，凯佩林相信所有的精神疾病都有器质性成因，他实际上是最早重视精神病大脑病理的专家之一）于是，凯佩林医生在自己负责编著的《精神病手册》第八版中，将半章“早老性痴呆和老年性痴呆”的位置留给了对“早老性痴呆”的实证分析，内容几乎照搬了阿尔茨海默医生 1906 年的论文，并在这一章的最后，认定这是一种新型脑神经病变，应当以首个报道人的名字命名为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）（7）。 几乎在命名后的第二年，学界就认可了这种新疾病的“诞生”，但是却依然没有多少人知道阿尔茨海默是何方人物，人们更多关心的是疾病本身，而不是发现疾病的故事。直到上世纪 90 年代，才有所谓的重新发现阿尔茨海默，至此学界才公认，阿洛伊斯·阿尔茨海默是第一个报道阿尔茨海默病的人，这时候离阿尔茨海默医生去世业已过去 80 余年。 掐指算来，“阿尔茨海默病”已经走过了 100 年，但是一个世纪都过去了，对这个疾病的病因，我们似乎还处于未置可否的情境中，而从临床实践的观点来看，如果未知病因，如何给予对症处理呢？早先时候，临床一般更多通过患者的病史来回溯疾病的演化历史，但是随着时代的发展，特别是新的免疫组化技术的出现，专业人士得以更有底气地深入当年阿尔茨海默医生采用的实证主义方法，要不来看看那些神经组织的异常染色现象吧？ 自上世纪 90 年代起，针对阿尔茨海默病患者的脑组织病变特点，学者陆续提出了诸多患病假说，最早的有胆碱能假说，这一假说基于阿尔茨海默病患者脑内乙酰胆碱合成减少这一事实而被提出，但是这一说法没有获得支持，因为临床实践发现，就算给患者补充外源性乙酰胆碱，也没有充分证据表明患者的症状会好转…（8） 随后β淀粉样蛋白假说登上了舞台。这个β淀粉样蛋白是什么？其实就是阿尔茨海默医生当年在染色脑组织中发现的淀粉样白班的构成物质，既然实证发现阿尔茨海默病患者的脑组织内有这种特异性物质的存在，那是不是可以遐想一下其与疾病的关系呢？这个假说一直没有受到全面否认，原因可能在于它没有像胆碱能假说一样锋芒毕露，它只是隐晦地提到了疾病和β淀粉样蛋白之间的可能关系，到 2009 年，转机出现，有人发现有一种类β淀粉样蛋白的蛋白（但并不是 β 淀粉样蛋白）似乎能够破坏神经之间的连接，是不是它造成了“断路”呢？（9） 这个问题的答案是“不是”，因为很不幸，礼来的药物试验失败了，这个叫做 Solanezumab 的新药，其目标是上述类β淀粉样蛋白，在成功度过 II 期临床研究后，最终在 III 期时被干掉了。其实早在昨天的新闻之前，罗氏以及更多公司的类似产品也早已被无限期推延或者宣告失败了。 和造成淀粉样白班的β淀粉样蛋白一样，针对神经缠结的另一条道路也走得十分艰辛。τ蛋白被认为是造成阿尔茨海默病神经缠结的罪魁祸首，而神经缠结的后果则当然是神经细胞死亡并失能（10），这种解释是符合逻辑的，也是继β淀粉样蛋白之后的药企关注热点，但是也只能说还在路上。 当然还有一些小的尚未成气候的假设，在此不一一赘述。 虽然前路漫漫，药企为什么又会如此弃而不舍呢？答案不言而喻，——这是一个巨量的市场！不妨来看一下阿尔茨海默病的流行病学调查结果。WHO 根据各国报告认定 2015 年阿尔茨海默病的全球确诊患者应该在 4800 万人（11），据此认为这以疾病的发病率大约在 7‰左右。但是需要特别注意的是，这一发病率数字存在严重低估的风险，原因十分简单——第一，作为一种渐进式发展的疾病，在早期，很少有人会注意到这是一种异常，更多人相信（包括很多专业人士）“健忘”可能只是年龄增长的一个正常生理现象而已；第二，阿尔茨海默病的诊断标准还缺少足够的定性指标的支撑，即便有也是损伤较大的腰穿取脑脊液，有多少人 / 患者有意愿接受这种创伤性检查呢？何况还不是一锤定音的检查！这一现象无论在发达还是发展中国家都普遍存在，构成了阿尔茨海默病多级预防的壁垒。 事实上的高发病率和低社会认知现象势必导致了阿尔茨海默病疾病负担的日益升高，表现为看护成本和治疗成本，由于目前并没有逆转阿尔茨海默病病情的药物，所以在漫长的疾病过程中，成本将越发升高，且随着病情加重，这一累积曲线将更为陡峭。 问题确实可能出在诊断上。 对于阿尔茨海默病前驱期，临床称为轻度认知功能损伤的阶段，患者并没有特异症状，表现很可能被误以为是老年伴随现象，如“健忘”，有研究发现，这一健忘表现和之后确诊为阿尔茨海默病，可能会长达 8 年之久。（12）这类症状几乎不会让人有所警惕，乃至于进展了后期确诊，可能依然会有患者家属认为“应该病程不会那么长吧”。 进入到阿尔茨海默病早期，家属合理注意，并通过量表应该可以确诊本病，但是这一场景，特别是在国内，似乎还是一种理想状态。谁会注意到自己年老的父母说话不利索、动作有些迟缓、忘性似乎更大了会指向漫长的告别呢？而这些并不显著的特点，却真正的是死神来了的表现。再往后，症状典型了，患者开始不认熟人、甚至出门不远就走失，这样的新闻自然是读者们经常看到的，这时候再行干预应该已经晚了，我们已经失去了亲人… 另一方面，关于阿尔茨海默病诊断的技术，在我们国家，即便是大部分专科医师都没有能够掌握，阿尔茨海默病的规范诊断和治疗，在我们国家只有 20%，而实际上中国阿尔茨海默病患者的总数预计占全球的四分之一多，结合上文世界卫生组织的数据，也即中国患者大约有 1200 万人，而获得明确诊断的只有 240 万不到（13）。如果从 1200 万患者来说，大体可以认定牵涉 1200 万个家庭，比糖尿病之类不会造成认知损害的疾病更容易牵涉家庭，事实上将构成重大的社会负担。 从这个层面来说，对于阿尔茨海默病，不仅是医疗人士，普通人所在的社会大众也有必要在一级、二级预防层面做更多。 参考文献 题图：奥古斯特·德特 （1）Engstrom, Eric J.. Researching Dementia in Imperial Germany: Alois Alzheimer and the Economies of Psychiatric Practice. Culture, Medicine and Psychiatry. 31 (3): 405–413. （2）The Multi-Society Task Force on PVS. Medical Aspects of the Persistent Vegetative State— First of Two Parts. New England Journal of Medicine. 330 (21): 1499–1508. （3）Rediscovery of Auguste Deter’s medical records （4）Graeber MB, Koesel S, Egensperger R. Rediscovery of the case described by Alois Alzheimer in 1911: historical, histological and molecular genetic analysis. Neurogenetics. 1 (1): 73–80. （5）皮尔苏斯基氏染色法 （6）Cipriani, Gabriele; Dolciotti. Alzheimer and his disease: a brief history. Neurological Sciences. 32 (2): 275–279. （7）Burns A, Iliffe S. Alzheimer's disease. The BMJ. 338: b158. （8）Martorana, Alessandro; Esposito et al..Beyond the cholinergic hypothesis: do current drugs work in Alzheimer's disease?. CNS neuroscience & therapeutics. 16 (4): 235–245. （9）Nikolaev A. APP Binds DR6 to Cause Axon Pruning and Neuron Death via Distinct Caspases. Nature. 19 February 2009;457(7232):981–989. （10）Chun W, Johnson GV..The Role of Tau Phosphorylation and Cleavage in Neuronal Cell Death. Frontiers in Bioscience. 2007;12:733–56. （11）Dementia Fact. World Health Organization. March 2015.Retrieved 13 January 2016. （12）Bäckman L, Jones S, Berger AK et al..Multiple Cognitive Deficits During the Transition to Alzheimer's Disease. Journal of Internal Medicine. 2004;256(3):195–204. （13）王华丽，于欣，中国阿尔茨海默病的流行病学现状，中华全科医师杂志 2006 年 6 月第 5 卷第 6 期 阅读原文
