青蒿素--来自于天然产物的药用成分，不是第一个，也不会是最后一个 米调炫枫，生命潦草，我在弯腰 此文写于 2015 年 10 月 5 日，恭喜屠呦呦获得 2015 年诺贝尔生理学与医学奖。 ——从黄花蒿中提取了青蒿素——一种具有抗疟疾效果的药用成分 有部分观点认为，这一项研究受到诺贝尔奖这样的标志着国际自然科学界最高奖项之一认可，同时也标志着——天然产物——可能包括植物、动物、微生物等产生的化学物质，是具有药用价值的，以天然产物入药的理念应该得到全人类的认同。 其实，黄花蒿中提取青蒿素，具有药用价值，这样的研发思路，不是第一个，也不会是最后一个。天然产物中提取分离的有效成分，加以研究分析，并进行结构改造，从来也是现代天然药物化学及药物化学领域的重要来源。我们来看几个例子。 1. 青霉素 青霉素_百度百科 根据百度百科中的资料显示，我国在唐代就有开始使用带绿毛的糨糊涂在被刀割破的伤口上来促进伤口愈合的做法。然而真正的青霉素却诞生于 20 世纪，据传弗莱明在实验室里捣鼓培养基的时候发现，一个培养基发霉了，正当他准备把这个照料不周的培养基销毁掉的时候，他发现里面的细菌不长了，他于是加以进一步研究，并发表了关于这种物质（他将其命名为：青霉素 Penicillin）的研究成果。而青霉素真正成为药物，并投入工业生产，要等到十多年以后了。 青霉素的发现，也是完完全全地天然产物中得到的药用成分，然而青霉素本身并不够理想，它不能口服——因为遇到胃酸会分解；它的抗菌谱比较窄——对革兰氏阴性杆菌效果差，于是，人们并没有停下继续研究的脚步。后续人们陆续开发了： 氨苄西林——又称氨苄青霉素，在青霉素的基础上进行结构改造，使其抗菌谱扩大，对革兰氏阴性杆菌也有效果，并且适于口服。同类的“广谱青霉素”还有阿莫西林等。 哌拉西林——又称氧哌嗪青霉素，将氨苄西林的替代基团进行替换，增加了对铜绿假单胞菌等细菌的作用。 头孢菌素——又是一类β- 内酰胺类抗菌药物，与青霉素相比，其可修饰位点增多，可以进行更多的改造，且该类抗菌药物具有和青霉素交叉过敏减少等优点。 上图为头孢哌酮（部分） 其他改造还包括单环 β - 内酰胺类、碳青霉烯类药物等等，青霉素的发现，给了抗菌药物很广阔的研究空间，直至今日，虽然青霉素 G 耐药性逐年上升，在很多领域已经威风不再，然而以青霉素或头孢菌素 C 为先导化合物改造而成的 β - 内酰胺类抗菌药物仍然是抗菌药物中极其重要的一类。 2. 洛伐他汀（HMG-CoA 还原酶抑制剂） 20 世纪 70 年代，日本科学家致力于研究青霉素类药物中更强力的抗菌药物，却偶然发现了一种可以抑制 HMG-CoA 还原酶活性，从而降低血清胆固醇的物质，他们将其命名为康帕定 - 即美伐他汀。 但当时日本并无能力投入更大规模的研究并将其应用于工业化生产，因此该领域的研究并未继续。而西方继续了该领域的研究，最终在红曲霉菌和土曲霉菌混合培养液中提取了洛伐他汀，该药物于 1987 年上市。 上图为洛伐他汀钠盐。 此后西方并未停止该类药物的研究，并陆续开发上市了辛伐他汀——药用活性比洛伐他汀强 1 倍；阿托伐他汀——为全合成（即不依赖天然产物中提取，可用简单的工业原料人工合成）药物；瑞舒伐他汀——体外活性是阿托伐他汀的 6 倍等药物。 上图为阿托伐他汀（部分） 而我国上市的中成药血脂康胶囊，其说明书的“成分”项下是这样描述的 恰好与洛伐他汀开发的历史相吻合，据此推测，血脂康胶囊中的药用成分主要就是洛伐他汀。 3. 氯苯那敏及其他组胺受体拮抗剂 组胺是广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内的一种物质，在人体内也存在。当机体受到毒素、水解酶、食物或一些化学物品的刺激引发免疫反应时，机体某些细胞会释放组胺。组胺作用于人体不同部位，会引起支气管平滑肌痉挛——引发呼吸困难；毛细血管通透性改变——引发水肿及痒感；引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加。 根据组胺的化学结构，人们开始研究对抗组胺的药物，这种药物应该具有氨基侧链——易于和组胺受体结合，并且头部需要和组胺区别开来——因而没有生物活性。很多作阻断剂的药物都具有这种特点，能和受体结合，但没有生物活性。就像一把枪需要配套的子弹来发挥威力，当填充了没有威力的橡皮弹时，枪的威力就无法发挥出来了，而此时橡皮弹占据了枪樘，真的子弹也就无法填充进去。 以这种指导思想，人们在 1933 年发现哌罗克生对吸入组胺造成的支气管痉挛有保护作用，由此开始了组胺受体 1（H1 受体）拮抗剂的研究，之后上市了氯苯那敏，又称扑尔敏。 上图为马来酸氯苯那敏，可以看到仍有氨基侧链，而头部与组胺区别开来。 氯苯那敏的主要缺点是嗜睡，因此人们并未停止在该领域的研究，直至今天，同类药物西替利嗪、氯雷他定等的上市，使人们不必在阻断 H1 受体的同时一定忍受嗜睡的痛苦。 从以上这些事例中可以看出，以天然产物进行研究，针对其开发具有药用价值的物质，或者对天然产物进行改造，是药物研究、新药开发的重要手段。然而这并不代表对天然产物不加研究地应用是可取的。前文所述，我国早在唐代就有应用“青霉素”治病的历史，然而仅仅停留在感性认识层面，没有进行科学的系统研究却使中国人和这一项医药学的伟大发明无缘。天然药物中有无数的巨大瑰宝，这些瑰宝需要像屠呦呦这样的研究者以严谨的态度潜心研究，将其开发出来，以科学的形式为人们所应用，并直面其不足，以致对其进行改造，更好地为人类服务。屠呦呦的这一项伟大发现直至 40 多年后才为其赢得了象征世界自然科学界最高荣誉之一的诺贝尔奖，这既是给认真研究天然产物的学者们的一剂强心剂——表明历史从来不会忘记那些踏实做事的人；也是给那些利欲熏心、科学造假的人敲响了警钟，你们能赚下的黑心钱，会一天比一天少了。 本文部分论点引用郑虎《药物化学（第 6 版）》中的内容。在此致谢。 ——————————————— 发自知乎专栏「米调炫枫的医药学小站」
