脑机接口：打开运动控制的黑箱 Yuanning，Mind reader 脑机接口，英文 Brain-computer interface (BCI)，有时也被称作 Brain-machine interface (BMI)，顾名思义，是一种使大脑能够和机器直接进行交互的系统。有了脑机接口技术，不需要任何实际的肢体动作，大脑可以通过意念操作机器完成许多复杂的动作，例如控制机械臂抓取并移动物品，操作遥控飞机，控制和移动光标，输入打字，玩电子游戏等等。目前脑机接口技术在临床上的应用，神经假肢技术 (neural prosthesis) 已经用来帮助因疾病或事故造成瘫痪失去运动能力的病人『恢复』一定的运动功能。 在如今这个仿佛只要沾上一个『脑』字就能引爆眼球的时代，在硅谷或者中关村掉块砖头能砸到三个正在谈论『大数据』『穿戴设备』『机器学习』的有为青年的年头，在『神经科学』似乎一夜之间成为明星学科的今天，作为神经科学领域内与临床医疗和工业界距离最近的分支之一，作为一个串联了神经科学、计算机科学、人机交互和统计学习技术的研究方向，作为一个能轻易制造炫酷 demo 和新闻头条的领域，脑机接口似乎并没有在知乎上得到太多关注和讨论。本人虽然并不是专业研究脑机接口的，但身在脑机接口研究重镇之一的匹兹堡，也难免耳濡目染略知皮毛，于是斗胆写两段文字来稍微科普一下，以求抛砖引玉。 先看几个例子： (1) 布朗大学 (Brown University) 和斯坦福大学 (Stanford University) 的 BrainGate 团队 (John Donoghue, Leigh Hochberg, Krishna Shenoy) 通过向瘫痪病人脑内植入电极实现意念控制机械臂进行移动，抓取，给自己喂水喝。 Thought control of robotic arms using the BrainGate system—在线播放—优酷网，视频高清在线观看 (2) 同样是布朗大学和斯坦福大学的 BrainGate 团队，这次他们实现了意念打字。 virtual typing with brain computer interface—在线播放—优酷网，视频高清在线观看 (3) 匹兹堡大学 (University of Pittsburgh) 的 Andy Schwartz 实验室的脑机接口系统，通过植入猴子脑内的电极阵列实现解码，猴子可以用意念操作机械臂给自己喂食。 Brain computer interface, Schwartz Lab—在线播放—优酷网，视频高清在线观看 (4) 匹兹堡大学医学中心 (University of Pittsburgh Medical Center) 在四肢瘫痪的病人脑内植入电极阵列，病人通过意念实现操作 10 自由度机械臂，实现给自己喂食（为何匹兹堡的人们那么喜欢吃）。 Woman with Quadriplegia Feeds Herself Chocolate Using Mind Controlled Robot Arm—在线播放—优酷网，视频高清在线观看 (5) 华盛顿大学 (University of Washington) Rajesh Rao 实验室通过人体非介入式脑电图信号实现意念遥控飞行，在线问答等功能。 Brain-Computer Interface - Mysteries of the Brain—在线播放—优酷网，视频高清在线观看 运动的控制和建模 以上若干例子都涉及了向某个方向伸手这一动作。它看上去简单，其实是个非常复杂的动作。事实上，肢体的任何一个简单的运动往往都涉及了很多块肌肉和若干个关节的同时动作。现在正在对着电脑打字的我要伸右手去拿起边上的水杯喝水，以我的躯干为参照系，在这个过程中我的手从键盘上离开，产生一个向右的位移直到水杯处，又产生一个向左上方的位移到达嘴边。手的运动状态从静止开始，经历向右的加速运动，向右的减速运动，静止，向左上的加速运动，向左上的减速运动，直到静止结束。这期间，五指经历了从自然放松，到张开，再到握住水杯的过程。而整个运动过程背后，是大脑一边在发出指令控制上肢的运动，一边根据视觉和触觉的反馈输入修正着运动控制。整个输入输出构成了如图 1 所示的闭环系统。 图 1：运动的闭环控制系统 不难看出这个系统实际上就是大脑和肢体之间的一个闭环，这其中有三条主要的传输链条 (1) 视 / 触觉输入：主要包括了空间和运动的认知识别，这是认知科学尤其是视觉科学的主要研究对象之一，其中运动认知主要研究对象是中颞叶视觉区域 (middle temporal visual area, MT) (Newsome & Pane, 1988; Maunsell & van Essen, 1983)，斯坦福大学 (Stanford) 的 Bill Newsome 是此方面泰斗。而空间识别则涉及了大脑顶叶 (parietal cortex) 尤其是顶内沟 (intraparietal sulcus，IPS) 附近的一系列区域 (LIP, VIP, MIP, AIP 等等) 加州理工 (CalTech) 的 Richard Andersen 是这方面研究的代表人物。 (2) 规划 / 反馈控制：整个过程中大脑是如何规划运动路线并且如何通过视觉和触觉系统的反馈输入来精确控制运动过程，这是众多研究运动的神经科学家们致力于解决的核心问题之一，这里涉及的大脑区域包括前运动区（premotor cortex, PM）和运动辅助区（supplementary motor area, SMA），其中前运动区负责运动系统与感知系统（主要是视觉）的交互，例如手眼协调（注：前运动区中的镜像神经元（mirror neuron）是另一个有趣的研究对象），运动辅助区负责两侧躯体的运动协调以及系列连贯运动的准备和执行。由此产生的相关理论包括信号相关噪声理论 (signal-dependent noise) (Wolpert and Harris, 1998)，最优反馈控制(optimal feedback control) (Todorov and Jordan, 2002)，以及内部模型理论(internal models) (Kawato, 1999)等等。华盛顿大学(University of Washington)的Emo Todorov是当代运动控制理论的领军人物之一（有没有发现他是统计和机器学习大师Mike Jordan的学生，每个搞机器学习的人都应该去他主页上膜拜一下）。 以上两个链条各自都构成了庞杂的研究领域，限于本人水平以及本文的主题，这里就不再详细展开讲了，有兴趣的读者可以循着参考文献深入研究。 (3) 执行：这是大脑运动区域产生的具体的控制信号进而驱动肢体运动的过程。这里主要涉及的大脑区域是初级运动皮层（primary motor cortex，M1）。初级运动皮层是大脑中负责直接控制躯体运动的系统，M1 中的神经元活动从不同层面编码（encode）了人体的运动。这里的『编码』是一个神经科学中常见的概念，在之前的专栏文章中，我们已经提及了这一概念在认知科学中的应用。用通俗的语言来讲，『M1 编码了躯体运动』意味着，对应不同的运动模式（比如向上伸手和向下伸手），M1 中的神经元会表现出不同的活动模式（比如某些神经元在向上伸手时比较活跃，另一部分在向下伸手时比较活跃）。事实上，M1 中数以亿计的神经元从不同层面编码了各种与运动有关的过程。有的神经元比较直接，它们编码某一块肌肉的收缩（Evarts, 1968）。有的神经元则稍微抽象一些，它们编码某一复合动作（Georgopoulos et al., 1986）。可以想象，每块肌肉的伸缩都有对应的较低级神经元负责编码控制，而更上层的神经元则能够如『统帅』一般纵览全局，独立编码整个运动，而整个动作的执行信号则是需要大量神经元协作共同编码完成的。这一执行链条正是脑机接口研究的核心，而『脑机接口』中的『脑』指的也正是 M1. 脑机接口的数学模型 接下来我们来看看『脑』和『机』是如何实现接口的。在图 1 中，如果把肢体替换成机器（例如计算机和机械假肢），把原本通过具体的神经回路传递信号而实现的执行过程替换为计算机解码，我们就得到了一个脑机接口系统。所以脑机接口的本质就是通过物理手段读取运动皮层的神经信号，运用计算机进行解码来得到具体的运动指令，并以此指令来驱动机器实现具体的运动 (motion) 或者操作 (action)。由此，我们把本来封闭在大脑和肢体中的执行回路打开并替换为可控的计算机系统，由此我们不仅实现了大脑和机器的交互，更为研究大脑的运动控制以及神经的可塑性打开了一个新的窗口。 图 2：脑机接口系统 于是自然地，我们关注脑机接口系统的三个重要组成部分，信号获取、信号解码以及机器控制。这其中，机器控制部分是将驱动指令通过电信号传递给机器，从而驱动机器进行相应的动作，例如机器手的伸缩，或者更简单地，电脑屏幕上的光标移动。这是个纯工程（机械）的问题，我们在此就不过多地讨论了。 在之前的专栏文章中我们曾介绍了各种类型的神经信号测量获取方法，如单电极和电极阵列测量单细胞活动 (single-unit recording)，脑电图 (electroencephalogram, EEG)，脑皮质电图 (electrocorticography, ECoG)，脑磁图 (magnetoencephalography, MEG)，功能磁共振 (functional magnetic resonance imaging, fMRI) 等等。这其中，常用于脑机接口的信号包括介入式的电极 / 电极阵列、脑皮质电图，以及非介入式的脑电图。这其中，介入式的信号因为直接近距离测量神经元的电生理活动而具有良好的信噪比和精确的空间定位，常被用在动物实验和临床测试上，而非介入式的脑电图虽然不具有介入式的上述优点，但是成本低廉且便携，是实际商用脑机接口的主要选择。打个比方的话，如果把大脑想象成在有着数万观众的周杰伦演唱会现场，介入式信号相当于在某个观众或者某排观众面前放了个麦克风记录他们发出的声音，而非介入式信号则相当于在体育场外听大合唱。在由于通常情况下脑机接口的控制对实时性要求比较高（一般要求毫秒级别的时间分辨率），所以功能磁共振等测量起来非常慢的方法就不在考虑范围内了（事实上，近年来的确有人用 fMRI-BCI 来区分闭锁综合征 (Locked-in syndrome) 和植物人状态 (persistent vegetative state)，不过具体方法更接近于传统的 fMRI 研究，参见 Birbaumer, 2006）。此外，因为当前脑磁图技术使用的SQUID 线圈对测量环境和设备要求非常高（要求高度的磁屏蔽以及液氦制冷的低温超导），目前的脑磁图技术也不太适合用来进行实用级别的脑机接口。当然功能磁共振和脑磁图信号的解码技术在认知科学的研究中都有着无比广泛的应用，感兴趣的读者可以阅读本专栏之前的系列文章，这里就不再赘述了。总之，信号获取是脑机接口的根基所在。通常情况下，不同的肢体运动被映射到运动皮层的不同位置，如何准确地定位到对应的位置并获取良好而稳定的信号一直是脑机接口的重要课题。 信号解码是脑机接口的另一核心技术。假设我们观察被测对象（比如猴子）进行不同的运动，例如伸右手触摸不同方向的目标，我们用变量 X 来表征运动模式（例如右手的方向，速度，位置等等），在观察的同时，我们通过电极记录对象某一特定区域的神经活动，记为向量 Y，这里我们视 Y 为随机变量（通常情况下 Y 是一个 p 维的随机向量）。如果对应不同的 X，我们发现条件变量 Y|X 服从不同的概率分布，那么说明 Y 与 X 相关，从而 X 和 Y 的互信息不等于 0，于是我们认为神经活动 Y 中蕴含了外部运动状态 X 的信息，或者可以说，这一区域的神经活动编码了这种运动方式。反过来，如果我们的脑机接口系统观测获取了神经信号 Y，那么通过分析研究 Y 与 X 的关联，我们就可以预测对应的运动模式 X。用统计学习理论来描述的话，研究神经解码本质上是在做有监督学习，通过一系列观测，我们得到了 n 个训练数据 ((x1, y1), (x2, y2), ... , (xn, yn))，我们通过学习可以估计 X 和 Y 的映射关系 X = f(Y)，这样，对于新的输入信号 Y', 我们可以预测对应的运动模式 X' = f(Y'). 当 X 是连续变量（比如连续的方向、速度或者位置）的时候，研究 X 和 Y 的映射就是在求解回归(regression)问题，而当 X 是离散变量的时候（比如限定为上下左右四个方向），研究 X 和 Y 的映射就对应分类(classification)问题。对统计学习理论熟悉的读者想必对具体的学习算法很感兴趣，接下来就简单介绍三种常用的算法。 (1) 群体向量算法 (population vector algorithm). 群体向量算法大概算是脑机接口的鼻祖了，而提到 population vector 又不得不提经典的脉冲频率编码理论 (rate coding). 在 1982 年发表的一篇研究论文中，Georgepoulos 等人训练猴子执行向八个不同方向伸手触摸目标的任务，并观察记录运动皮层的神经元脉冲活动，得到如图 3 左所示的神经信号模式，这里列出了其中一个神经元在猴子向各不同方向伸手各五次时的脉冲发射情况，其中每个点都是一次神经脉冲，显然，当向左上方伸手时，这个神经元的脉冲更为强烈。如果把对应不同运动方向时此神经元在单位时间内的脉冲数（脉冲频率）作图，我们得到了如图 3 右所示的一条曲线。这里的调制曲线 (tuning curve) 被拟合为余弦函数（另一种常见的拟合是高斯分布），其最大值对应的方向（这里大约是 161 度）被称为这个神经元的偏好方向 (prefered direction). 这样，如果我们反复观测了一组神经元，那么对应每个神经元，我们都可以得到这样一条调制曲线，而每一条调制曲线对应的偏好方向都有所不同。假设这时候我们进行了一次新的观测，那么从每个神经元我们都可以测得一个对应的脉冲频率，这时我们该如何预测对应的运动方向呢？一个最直白的想法就是让所有神经元进行一次『投票』，每个神经元的『投票』方向就是它的偏好方向，而每个神经元『投票』的权重就是它的脉冲频率（事实上是归一化后的脉冲频率，考虑到不同神经元可能有不同的最大脉冲频率）。这样当实际运动方向与某些神经元的偏好方向较为重合时，它们的投票恰好有较高的权重。于是最终的预测方向就是所有神经元的偏好方向的加权平均。这种方法看上去虽然十分简单，但在很多情形下却是极为有效，尤其是图中所示的这种中心向四周伸手触摸任务 (center-out reach task)，比如前文提到的那只喂自己吃东西的猴子所用的系统就是使用的群体向量算法 (Velliste et al., 2008). 事实上，如果限定如下几条假设：(1)手向各个方向伸出的概率相同，(2)各调制曲线都服从高斯分布且方差相同，(3)各个神经元互相独立，(4)各个神经元的偏好方向均匀分布，(5)观测的神经元总数足够大。那么容易证明这种群体向量算法事实上是最大后验估计 (maximum a posteriori estimation, MAP)，即贝叶斯最优的，具体的证明过程留给对统计学习感兴趣的读者作为练习 : ) 图 3：脉冲频率编码(Georgopoulos et al., 1982) 应用实例：Velliste, M., Perel, S., Spalding, M. C., Whitford, A. S., & Schwartz, A. B. (2008). Cortical control of a prosthetic arm for self-feeding. Nature, 453(7198), 1098-1101. (2) 第二种常见的算法是线性滤波算法 (linear filter algorithm)。前面提到了，解码的本质是个回归问题，已知 n 个训练数据 ((x1, y1), (x2, y2), ... , (xn, yn))，估计 X 和 Y 的映射关系 X = f(Y) ，并且对于新的输入信号 Y', 预测对应的运动模式 X' = f(Y'). 如果我们假设映射 f 具有线性形式 f(Y) = Y*A, 这里 A 也是一个 p 维的向量 (严格讲是 p+1 维，如果我们考虑回归常数项的话)，而实际观测满足 xi = yi*A + Ei, 其中 Ei 是独立同分布的观测噪声，那么这就变成了一个简单的线性回归 (linear regression) 问题，很容易用最小二乘法 (ordinary least square) 得到 A 的解，于是我们的解码预测就是 X' = Y' * A，即预测方向是观测信号 Y'经过线性滤波器 A 后的值。其实不难看出，群体向量算法也可以视作线性滤波的一种特殊情况，只不过线性模型的假设不一样导致求解的方法不一样。前面提到的喂自己喝水的 BrainGate 系统使用的是线性滤波。 应用实例：Hochberg, L. R., Serruya, M. D., Friehs, G. M., Mukand, J. A., Saleh, M., Caplan, A. H., ... & Donoghue, J. P. (2006). Neuronal ensemble control of prosthetic devices by a human with tetraplegia. Nature, 442(7099), 164-171. (3)卡尔曼滤波算法 (Kalman filter algorithm)。前面两种算法并没有考虑运动 X 在时间上的连续性，如果我们认为运动轨迹 x(t)是一个服从高斯分布的马尔科夫过程 x(t)|x(t-1) ~ N(x(t-1) * A, Q), 而神经信号 y(t)|x(t) ~ N(x(t) * C, R)，这里 A 和 C 是两个线性变换矩阵（向量），而 Q 和 R 是两个协方差矩阵，那么我们就得到了一个隐变量 (latent variable) 模型，用概率图模型 (graphical model) 来描述如图 4 所示，这个模型可以用卡尔曼滤波算法求解，具体解法这里就不做详述了，大部分机器学习或者信号处理的教科书上都有详尽介绍和推导，例如可以参考 Bishop 的 PRML 中关于线性动态系统(linear dynamic system)的章节。最终，卡尔曼滤波算法得到的关于运动状态的估计 x'(t)也是一个线性估计 x'(t) = x(t-1) * M1 + y(t) * M2，这其中 M1 和 M2 是通过训练卡尔曼滤波器得到的两个线性变换矩阵，不难看出卡尔曼滤波和前面所述的两种线性滤波方法的最大不同之处在于它在当前观测的神经信号 y(t)以及上一时刻的运动状态 x(t-1)之间做了个折中(trade-off)。 应用实例：Wu, W., Gao, Y., Bienenstock, E., Donoghue, J. P., & Black, M. J. (2006). Bayesian population decoding of motor cortical activity using a Kalman filter.Neural computation, 18(1), 80-118. 既然讲到了隐变量模型，就多说两句。熟悉机器学习的读者一定对各种特征抽取 (feature extraction) 和降维 (dimensionality reduction) 的方法并不陌生，事实上如果我们对观测到的高维神经信号 Y 进行特征抽取 (降维)，即在图四的 Y 和 X 之间再插入一层隐变量 Z，这层低维的隐变量在神经科学上被称为状态空间( state space). 而状态空间在很大程度上揭示了图 1 中从初级运动皮层 M1 中编码执行信号的神经回路 (neural circuits) 的结构和性质 (Nicolelis et al., 1995; Yu et al., 2009)。这也暗示了我们，脑机接口的价值不仅仅在于工程系统。 图 4：卡尔曼滤波(来源: Google Images) 和一切数学模型一样，任何一种解码算法的表现好坏都取决于模型假设是否足够贴近实际情况。而在实际应用中，上述三种算法的表现受到信号质量、数据集大小、任务难度和神经塑性等各种因素的影响，也很难一刀切地分出优劣。因而在实际使用时如何选择合适的解码算法也是值得考量的经验性问题。时至今日，在各种脑机接口或者神经解码相关的文献中这三种方法各自仍被广泛应用。 奉上本人最喜欢的引用之一： (图片来源：Thought of the Day: “All Models are Wrong, but some are Useful”) 总结 以上我们算是粗略地介绍了脑机接口这一技术的背景和方法，脑机接口最初是作为一种纯粹的生物医学工程技术诞生的，其目的在于帮助瘫痪病人恢复运动功能。然而我们在图 2 中看到，脑机接口事实上把运动控制这一闭环系统中本来属于身体内部『黑箱』的一部分运动控制链路变成了外部控制系统，这样通过操作修改这一部分链路，我们可以更直接地研究整个闭环回路是如何工作的。于是，这一本来是纯工程的技术现在成为了破解大脑运动皮层的结构和功能这一基础科学课题的研究利器。之前在讲到隐变量模型的时候也已经提到了，近年来对于大脑运动皮层的学习功能和神经可塑性的一系列研究都是基于脑机接口技术以及状态空间展开的(Jarosiewicz et al., 2008; Clancy et al., 2014; Sadtler et al., 2014). 此外，更广义的脑机接口不仅仅限于运动皮层，甚至不仅仅限于解码。人脑的另一大感知系统，视觉系统，同样是大脑与外界交互的关键。很多人因为疾病或意外事故导致视觉系统受损而失明。视觉假体 (visual prosthesis) 在不同层面介入视觉系统，用机器产生的电信号模拟神经信号进行反向编码来刺激大脑皮层，从而借助机器实现了视觉系统与外界光刺激的交互，使得盲人获得视觉感知功能。目前临床上已有的视觉假体多是在视网膜层面(retinal prosthesis)重建光信号刺激，已经可以实现非常粗糙的图像刺激。而以康奈尔大学 (Cornell University) 的 Sheila Nirenberg 等为代表的视觉神经科学家们则开始沿着视网膜向着更上层的神经系统进发，他们致力于通过光遗传 (optogenetics) 和直接电刺激等技术在更上层的视觉神经系统中恢复重建视觉信号。过去的二十年间，神经解码编码技术已经被广泛应用在了初级和高级视觉皮层的功能研究上，相信视觉假体这一视觉与工程的交叉，将在不远的将来带来更加激动人心的科学发现和工程进展。 致谢 感谢主编@This Is Not Tina约稿。 本文的部分思路和内容归纳整理自卡内基梅隆大学(Carnegie Mellon University)若干研究生课程的相关内容，感谢 Drs. Byron Yu, Steven Chase, Aaron Batista 和 Carl Olson 的相关课程讲座。 -------------------------- 参考文献： 运动认知 Newsome, W. T., & Pare, E. B. (1988). A selective impairment of motion perception following lesions of the middle temporal visual area (MT). The Journal of Neuroscience, 8(6), 2201-2211. Maunsell, J. H., & van Essen, D. C. (1983). The connections of the middle temporal visual area (MT) and their relationship to a cortical hierarchy in the macaque monkey. The Journal of neuroscience, 3(12), 2563-2586. 空间认知 LIP: Andersen, R. A., Essick, G. K., & Siegel, R. M. (1985). Encoding of spatial location by posterior parietal neurons. Science, 230(4724), 456-458. VIP: Duhamel, J. R., Bremmer, F., BenHamed, S., & Graf, W. (1997). Spatial invariance of visual receptive fields in parietal cortex neurons. Nature,389(6653), 845-848. MIP: Snyder, L. H., Batista, A. P., & Andersen, R. A. (1997). Coding of intention in the posterior parietal cortex. Nature, 386(6621), 167-170. Buneo, C. A., Jarvis, M. 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